Căutarea remediului pentru HIV

Puncte cheie

Numai o singură persoană a fost vindecată de HIV. O altă pozibilă vindecare a fost raportată în 2019, dar este prea devreme să spunem dacă HIV chiar a fost complet eradicat din corpul acelei persoane.
HIV devine parte din celulele pe care le infectează și nu poate fi îndepărtat fără a ucide celulele sau a folosi tratamente încă netestate pentru a îndepărta virusul din ele.
”Eradicarea” sau ”vindecarea sterilă” ar îndepărta complet HIV din corp, în general prin uciderea celulelor infectate.
O ”vindecare funcțională” nu ar eradica toate particulele de HIV, dar ar permite corpului să oprească virusul din înmulțire, fără necesitatea unui tratament ulterior.
Sunt explorate mai multe abordări pentru a obține eradicarea sau o vindecare funcțională. Cel mai probabil că va fi necesară o abordare combinată.

Până acum, HIV s-a dovedit a fi aproape imposibil de eradicat din corpul uman pentru că virusul se integrează în niște celule cu durată lungă de viață și rămân inactive în acele celule pentru mulți ani. În cele mai multe infecții virale, sistemul imunitar recunoaște celulele infectate și le distruge. În cazul câtorva infecții virale, precum herpes simplex (cauza herpesului genital), hepatita B și HIV, virusul care infectează celule la care sistemului imunitar îi e greu să ajungă, sau se integrează în materialul genetic al celulei într-un mod în care nu mai poate fi îndepărtat.

Rezervorul HIV

HIV infectează de principiu limfocitele-T CD4 și celulele macrofage. Acestea sunt celule ale sistemului imunitar și sunt responsabile cu recunoașterea patogenilor și înlăturarea lor. HIV se integrează în ADN-ul acestor celule. Majoritatea celulelor infectate trăiesc puțin, iar dacă terapia antiretrovirală oprește replicarea virusului, acestea mor repede.

Anumite celule ale sistemului imunitar, totuși, devin inactive până când se reactivează, ca răspuns la un patogen pe care l-au mai întâlnit sau la care sunt sensibile. Acestea sunt celulele CD4 de memorie. Însă acestea sunt în mod special longevive și pot supraviețui până la o vârstă înaintată a omului.

Când o celulă centrală CD4 de memorie este activată, noi copii de HIV sunt produse, care activează la rândul lor alte celule. Acest lucru se înâmplă în majoritatea cazurilor în care oamenii opresc tratamentul antiretroviral (ART), și conduce la revenirea HIV la nivelurile viremice de dinainte de tratament.

Aceste celule sunt descrise ca fiind latent infectate și formează ceea ce se numește rezervorul HIV. Celulele rezervor sunt concentrate în ganglionii limfatici, în intestine și în splină, dar se pot găsi și în creier, în rinichi sau în celelalte țesuturi.

Cercetătorii încearcă să creeze un test care să identifice și numărul de celule infectate cu HIV din corp, pentru că unul dintre obstacolele pentru vindecarea HIV este că oamenii de știință nu sunt siguri în legătură cu ce țesuturi din corp conțin celule infectate cu HIV. Deci, nu știu cum ar putea să facă eradicarea posibilă dacă nu știu exact unde se află virusul. Sunt necesare inclusiv teste mai fidele. De exemplu, deși multe celule pot conține ADN HIV, nu este clar dacă acest ADN formează întotdeauna o secvență virală intactă, care să facă posibiă activarea producției de noi virioni.

Estimările recente sugerează că între 100.000 și 10 milioane de celule T CD4 din 200 de miliarde de celule CD4 sunt infectate latent și formează un rezervor de HIV în corp. Dar ADN-ul HIV care poate crea noi virioni pot de asemenea să fie găsiți în alte celule, iar oamenii de știință încearcă să creeze un test care să identifice numărul tuturor celulelor infectate cu HIV din corp.

Rezervorul de celule infectate cu HIV se stabilește în decursul câtorva săptămâni de când HIV a intrat în corp. Există câteva dovezi că tratamentul început la scurt timp de la infectare poate limita dimensiunea rezervorului, mai ales la bebeluși, iar asta ar putea îmbunătăți șansele de vindecare HIV în viitor.

Celulele latente infectate sunt detectabile numai prin testarea ADN-ului HIV și nu sunt detectate de teste care măsoară încărcătura virală, folosite la monitorizarea tratamentului.

Strategii potențiale de vindecare

În prezent sunt explorate mai multe strategii pentru a vindeca HIV.

Una din acestea este căutarea eradicării complete a HIV din organism, numită uneori vindecare sterilă. Acest scop poate fi dificil de atins fără o înțelegere mai bună a modului în care HIV persistă în organism nedetectat și neatins de sistemul imunitar.

Eradicarea HIV din corp probabil va necesita o combinație de:

Agenți siguri care pot ”trezi” HIV într-o arie largă de tipuri celulare, fără a cauza inflamații periculoase (agenți de invertire a latenței, precum inhibitorii HDAC)
Agenți care pot anihila celulele infectate cu HIV.
Tehnici care să proiecteze producția de celule rezistente la infecție, precum terapie genetică (CRISPR).

O altă strategie ar fi obținerea unei vindecări funcționale, unde HIV nu este complet eliminat din organism, dar este ținut sub control de sistemul imunitar, fără nevoia unui tratament antiretroviral sau a altor medicamente ulterioare.

Acest scop este uneori numit remisiune, un termen împrumutat din tratamentele pentru cancer. În acest context, remisiune înseamnă oprirea replicării virusului, deoarece va exista întotdeauna incertitudinea că nivelul de HIV ar putea să se ridice din nou.

O remisie parțială se referă la o perioadă îndelungată în care HIV nu se mai înmulțește, dar care ar reintra la un moment dat în funcțiune. Asta ar însemna o vindecare funcțională parțială, care ar permite oamenilor să nu ia tratament anti-HIV pentru perioade îndelungate de timp, dar nu pentru tot restul vieții. Probabil că, în cazul acesta, vor fi necesare doze șoc.

Pentru a obține o vindecare funcțională, cel mai probabil va fi necesară o combinație între:

Reducerea numărului rezervoarelor HIV, folosind medicamente care ”trezesc” HIV latent din celulele infectate.
Sau identificarea agenților care pot permanentiza latența infecției, pentru ca celulele care conțin HIV să nu se mai ”trezească” niciodată.
Dezvoltarea unor răspunsuri imune specifice HIV printr-un vaccin terapeutic, care are curăța orice urmă de replicare reziduală HIV, sau ar stimula producția de anticorpi meniți să suprime cea mai mare parte din HIV (cunoscută și ca ”anticorpi de neutralizare amplă”).
Infuzii periodice de anticorpi de neutralizare amplă sau infuzii de celule modificate genetic pentru a produce astfel de anticorpi.
Protecția de la infectare a celulelor, prin modificarea genetică a rezistenței acestora.

Ambele abordări vor necesita tehnici simiare, deci eforturile de a eradica HIV sau de a obține remisiunea se vor susține reciproc. Ar putea fi obținută eradicarea pentru o minoritate de persoane, dar remisiunea ar putea fi fezabilă pentru o pupulație mult mai mare.

Cazuri raportate de vindecare sau remisiune HIV

Primul caz de vindecare investigat riguros a fost Timothy Ray Brown, care a avut parte de un transplant de celule stem pentru vindecarea leucemiei, în 2006. Acesta a oprit tratamentul antiretroviral pe perioada tratamentului pentru cancer și nicio urmă de HIV nu a mai fost depistată, chiar și de teste foarte sensibile. Cercetătorii cred că acesta a scăpat de HIV pentru că tratamentul pentru cancer a eliminat celulele T infectate cu HIV, iar transplantul de celule stem i-a repopulat corpul cu celule rezistente la infecția cu HIV. Donatorul de celule stem avea o rezistență naturală la infecția cu HIV, datorită lipsei receptorilor CCR5 de pe celulele sistemului imunitar.

Al doilea caz a fost raportat în 2019, unde pacientul a primit un transplant de celule stem de la un donator cu rezistență naturală la HIV, pentru tratarea limfomului Hodgkin. Pacientul a oprit tratamentul antiretroviral la 16 luni după transplant. După oprirea tratamentului, cel puțin 18 luni, celulele CD4 care nu aveau receptori CCR5 nu au fost infectate. Va trebui să mai așteptăm pentru a spune cu certitudine dacă a fost vindecat precum Timothy Ray Brown.

Cercetătorii subliniază că acestea sunt cazuri neobișnuite și că încercarea de a reproduce astfel de situații la alte persoane a eșuat până acum. Transplantul de celule stem este riscant pentru cel care primește și nu este potrivit pentru persoanele fără cancer.

Mai multe alte cazuri au fost raportate, în care ADN-ul HIV nu a fost detectat de niciun test, însă virusul a putut să apară din nou. Cel mai cunoscut caz raportat a fost cel al bebelușului din Statele Unite, care a primit tratament antiretroviral la foarte scurt timp de la naștere. Tratamentul a fost oprit după 18 luni, deoarece mama nu a mai adus copilul la clinică. ADN-ul HIV era nedetectabil după 5 luni, când mama s-a întors cu bebelușul la clinică, iar HIV a rămas nedetectabil încă 27 de luni, ca apoi încărcătura virală să crească din nou.

A fost depistat un număr mic de adulți care au putut controla nivelul HIV fără tratament, în cazurile unde tratamentul antiretroviral a fost început imediat după infecție. Există deja câteva persoane în Franța, care nu mai iau tratament de aproximativ 8 ani și la care nu există momentan revenirea viremiei, deși încă mai au niveluri foarte mici de ADN HIV.

Analiza mai multor studii a sugerat că aproximativ 1 din 9 persoane tratate la foarte scurt timp de la infectare ar putea să controleze nivelul de HIV pentru cel puțin un an fără tratament, în timp ce altă analiză sugerează că proporția ar fi mai mică de 1 la 20.

Motivele controlului viral fără tratament sunt încă neclare. Un scop major în cercetările pentru vindecarea HIV este studierea acestui fapt; anume, cum să reproducem această situație la mai multe persoane, precum și cum să reproducem aceeași situație la persoane care nu au început tratamentul imediat după infectare.

Riscuri potențiale pentru participanții la studiile clinice de cercetare pentru vindecarea HIV

La un moment dat, studiile clinice pentru vindecarea HIV ar putea rezulta în persoane care se vor vindeca de HIV sau care vor avea o remisiune prelungită. Însă aceste rezultate vor fi posibile numai după mai multe studii clinice, în care participanții nu se vor vindeca sau nu se vor bucura de o remisiune prelungită.

A lua parte la o cercetare de acest gen poate expune oamenii la riscuri. În acest moment, din cauza faptului că nu avem teste sensibile, care pot detecta cantități extrem de mici de celule-rezervor ce conțin HIV, singura modalitate de a testa pe cineva pentru a vedea dacă e vindecat este oprirea terapiei antiretrovirale pentru aceștia. Dar aproape toate aceste intreruperi de tratament pentru analiză, menite să testeze efectul opririi tratamentului, vor duce la revenirea viremiei, rezultând în creșterea numărului rezervoarelor HIV, expunând oamenii la efectele negative ale HIV necontrolat. Aceasta poate duce la inflamații, risc crescut de boli de inimă, suprimarea imunității, precum și revenirea infecțiozității și pericolului de a transmite virusul partenerilor sexuali.

Deocamdată nu se cunoaște nici măcar dacă suprimarea prelungită a virusului fără tratament antiretroviral este mai dăunătoare sau mai mai puțin dăunătoare decât medicamentele antiretrovirale. Studiile asupra persoanelor care își mențin încărcătura virală nedetectabilă fără a începe ART, arată că unele persoane încă suferă de inflamații și de daună imunitară subtilă, dar rezultatele pot diferi în cazul persoanelor care își mențin viremia nedetectabilă după ce au luat o perioadă tratamentul.

Pentru majoritatea persoanelor, beneficiul principal al participării în cercetările asupra vindecării HIV ar fi satisfacția de a contribui la cercetarea științifică. Între timp, tratamentul antiretroviral este foarte eficient în controlul virusului și permite oamenilor să aibă o durată de viață similară cu a persoanelor HIV-negative.

Poate te interesează și: